Virus anses vara en trolig orsak, 氓tminstone i vissa fall, och den uttalade hygienen kan eventuellt spela roll f枚r att den autoimmuna processen (鈥漣nb枚rdeskriget鈥�) som g枚r att det egna immunf枚rsvaret d枚dar de celler i bukspottk枚rteln som bildar insulin, vilket 盲r orsaken till den form av diabetes, Typ 1, som utg枚r 99 % av diabetesfallen bland barn och ungdomar. Kostfaktorer och 盲ven faktorer som normalt f枚rknippas med utveckling av Typ 2 diabetes kan t盲nkas spela roll 盲ven f枚r utveckling av Typ 1 diabetes.
Sjukdomen kan inte botas. Trots intensiv, mycket tung behandling med flera dagliga insulininjektioner, givet med "penna" eller insulinpump, anpassad till regelbunden kost med visst inneh氓ll, styrt med hj盲lp av flera dagliga blodsockerbest盲mningar, s氓 drabbas barnen ibland av allvarliga akuta komplikationer (insulinchock respektive diabeteskoma) som kan vara livshotande, och p氓 sikt f氓 氓tskilliga sv氓ra komplikationer som ex 枚gonskador, som kan ge blindhet, nervskador med nedsatt k盲nsel, njurskador som kan kr盲va dialys eller njurtransplantation, andra k盲rlskador som kan ge tidig hj盲rtinfarkt och f枚r tidig d枚d etc.
Johnny Ludvigssons diabetesforskning ber枚r ett flertal omr氓den
Orsak/er till diabetes
F枚r att kunna studera vad som eventuellt intr盲ffat i tidig 氓lder, m氓nga 氓r innan sjukdomen bryter ut, s氓 skapades en stor studie, ABIS (Alla Barn i Syd枚stra Sverige), i vilken 17.000 barn f枚dda oktober 1997-oktober 1999 f枚ljs fr氓n f枚delsen och fram氓t med regelbunden registrering av milj枚faktorer, och med regelbunden provtagning av blod, urin, avf枚ring, h氓rstr氓n. Hittills (februari 2015) har 116 av dessa barn f氓tt diabetes, och ett antal barn har h枚g risk att utveckla diabetes (vilket kan identifieras genom att de har s k diabetesrelaterade autoantikroppar, som tecken p氓 p氓g氓ende inb枚rdeskrig) s氓 nu kan prover fr氓n dessa barn tagna vid f枚delsen, 1 氓rs 氓lder etc. studeras och j盲mf枚ras med prover fr氓n barn som inte f氓tt diabetes. Vi studerar p氓 detta s盲tt betydelsen av virus, infektioner, tidig nutrition, psykologisk stress, tillv盲xt etc. i samarbete med forskargrupper 盲ven utanf枚r Link枚ping och i andra l盲nder. F枚r mer information se ABIS hemsida
Den autoimmuna reaktionen kan t盲nkas p氓verkas av allehanda faktorer. Infektioner har misst盲nkts l氓ng tid och vi forskar vidare (Malin 脰rdberg, Jeanette Wahlberg Hughes), och inte minst tarmfloran kan t盲nkas p氓verka immunf枚rsvarets mognad och spelar roll f枚r ev angrepp p氓 pankreas (P盲r Andersson-White; samverkan med prof Eric Triplett, University South Florida, Gainsville, USA). Kosten kan givetvis p氓verka tarmfloran och misst盲nks spela roll f枚r risken att f氓 diabetes (Sofia Klingberg,G枚teborg, och Hilde Brekke, Oslo). Vi har ocks氓 s盲rskilda studier som r枚r hur stress p氓verkar inb枚rdeskriget vid uppkomst av Typ 1 diabetes och har funnit att allvarliga livsh盲ndelser under barndomen signifikant 枚kar risken f枚r Typ 1 diabetes (Nygren et al 2015, Diabetologia), och vi 盲r ocks氓 intresserade av vilken roll social situation spelar (P盲r Andersson-White, Tomas Faresj枚, 脜shild Faresj枚).
Orsak till Typ 1 diabetes studeras ocks氓 som del av helt andra projekt: I DIVID-projektet har man i Oslo opererat bort en liten del av bukspottk枚rteln p氓 sex nyinsjuknade vuxna patienter med Typ 1 diabetes och som del av ett EU-projekt (PEVNET) studeras framf枚rallt f枚rekomst av ev virusinfektion i bukspottk枚rteln, framf枚rallt i Langerhanska 枚arna. Fynden s盲tts 盲ven i relation till f枚rekomst av inflammation i 枚arna, och immunologisk reaktion i blodet (d盲r vi i Link枚ping har samlat blodet och har s盲rskilt ansvar). Som del av PEVNET (ett EU-projekt) studerar vi i vad m氓n virus kan t盲nkas spela roll f枚r svaret p氓 behandling med GAD-vaccin (se nedan DIABGAD-studien).
F枚rutom ABIS anv盲nder vi oss av andra material f枚r att g枚ra epidemiologiska studier av varf枚r diabetes uppkommer. Dit h枚r studier av de barn i Syd枚stra Sverige som f氓tt diabetes sista decennierna, och vidare har vi tillg氓ng till Swediabkids, ett svenskt nationellt barndiabetesregister, vilket ger viktig information. Vi deltar ocks氓 i styrgruppen av BDD, B盲ttre DiabetesDiagnos, en nationell studie av alla nyinsjuknade diabetesbarn, d盲r nu ca 10 000 barn ing氓r med prover och vissa registerdata (Ulf Samuelsson, Johnny Ludvigsson).
Prevention av Typ 1 diabetes
ABIS-barnens blodprover har analyserats vad avser f枚rekomst av diabetesrelaterade autoantikroppar. H盲rigenom kan vi f枚ruts盲ga vilka som 盲r p氓 v盲g att f氓 diabetes. Detta ger oss ocks氓 m枚jligheter att om m枚jligt ingripa f枚r att f枚rebygga sjukdomen, men ingen interventionsstudie har hittills genomf枚rts d盲r ABIS-barn ing氓r. Diskussioner p氓g氓r med olika t盲nkbara protokoll. En annan internationell preventionsstudie ing氓r i v氓r forskning TRIGR (Trial to Reduce Insulin dependent diabetes in the Genetically at Risk), d盲r vi studerar om det 盲r m枚jligt att f枚rebygga diabetes hos barn genom att tidigt i livet undvika komj枚lksprotein. (Johnny Ludvigsson, Gosia Smolinska). TRIGR-studien kommer att ge resultat 2017, 盲ven om delstudier forts盲tter bl.a.av tarmflorans betydelse, och kopplingen till andra immunologiska st枚rningar.
F枚rs枚k att mildra sjukdomen
Intervention f枚r att r盲dda kvarvarande insulinsekretion:
GAD (Glutamic Acid Decarboxylase;GAD65) uppt盲cktes som antigen (d氓 kallat 64kD; visade sig senare v盲ga 65kD) vid Typ 1 diabetes f枚r f枚rsta g氓ngen p氓 barn med diabetes i Link枚ping (Nature 1982), n盲r de ingick i ett f枚rs枚k att r盲dda kvarvarande insulinsekretion med plasmapheres (BMJ 1983). Vi har genomf枚rt flera studier med GAD-vaccinering av nyinsjuknade diabetesbarn f枚r att r盲dda kvarvarande insulinproduktion genom att stoppa det p氓g氓ende inb枚rdeskriget. Studierna var f枚rst mycket lovande (Ludvigsson NEJM 2008) men en senare s氓 Fas III studie uppn氓dde inte uppsatt m氓l (Ludvigsson NEJM 2012). Dock visade studien positiv effekt hos flera stora pre-specificerade subgrupper, och en metaanalys av alla tidigare st枚rre GAD-studier visar att sannolikheten 盲r >98% att GAD-alum faktiskt har effekt p氓 att bevara kvarvarande insulinsekretion, 盲ven om effekten 盲r otillr盲cklig. D盲rf枚r p氓g氓r nu flera interventionsstudier med GAD-alum med Johnny Ludvigsson som sponsor och huvudpr枚vare. DIABGAD 盲r en Fas II studie d盲r GAD-alum 20 mikrog x 2 sc gavs till 64 nyinsjuknade Typ 1 diabetes-patienter i 氓ldern 12-18 氓r parallellt med med Vitamin D 2000 Enh/d under 15 m氓nader och ett anti-inflammatoriskt 盲mne (Ibuprofen) i 3 m氓nader, i den f枚rsta kliniska studien d盲r antigen (GAD) kombineras med andra substanser f枚r att f枚rb盲ttra funktionen (Johnny Ludvigsson, Rosaura Casas). Slutresultatet analyseras 2017.
EDCR 盲r en annan 枚ppen pilotstudie d盲r GAD-alum 20 mikrg sc x 2 kombineras med vitamin D per os 2000 enh/d och Etanercept (TNFalfa-inhibitor) som gavs cig/v i 3 m氓nader. 20 patienter ing氓r och patienterna ska f枚lja i 30 m氓nader.
DIAGNODE 盲r en pilotstudie d盲r GAD-alum 4 mikrg ges direkt i inguinal lymfk枚rtel 3 ggr med 1 m氓nadsmellanrum. F枚rsta g氓ngen n氓gonsin som auto-antigen ges direkt i lymfk枚rtel vid autoimmun sjukdom. Resultaten efter behandling av den 6 f枚rsta patienterna ( i 氓ldern 21-22 氓rs 氓lder) har varit mycket uppmuntrande med bevarad kvarvarande insulinsekretion i upp till 15 m氓naders (Ludvigsson NEJM 2017). Studien utvidgas med fler patienter (totalt 15) och nedre 氓ldersgr盲ns s盲nks fr氓n 18 till 12 氓r. Immunologiska studier g枚rs (Rosaura Casas, Beatriz Tavira Iglezias, Hugo Barcenilla).
I ett annat projekt (EU-projektetet EE-ASI) under ledning av Colin Dayan, (Cardiff, UK) f枚rs枚ker vi i en internationell forskargrupp f氓 fram en behandling med proinsulin-fraktion bundet till nano-partiklar av guld, tillsammans med cytokinet IL-10. V氓r viktigaste roll blir att genomf枚ra Fas I-studier d v s f枚rsta kliniska f枚rs枚ken p氓 patienter med Typ 1 diabetes 盲ldre 盲n 16 氓rs 氓lder. Studien 盲r Febr 2017 f枚rsenad, med hittills endast en patient inkluderad (i Cardiff), och utan att IL-10 ing氓r.
Vi har ocks氓 varit involverade i f枚rs枚k med monoklonala antikroppar (antiCD3; Teplizumab) f枚r att bevara kvarvarande insulinsekretion vid debuten (Lancet 2011) och har f氓tt imponerande effekt av viss dos fortfarande efter 2 氓r (Diabetes 2013) varf枚r nya studieprotokoll diskuterats, men fortfarande ingen som st盲llt upp som sponsor. Mesenchymala stamceller kan t盲nkas b氓de reparera skador i v盲vnaden (ex den skada som uppst氓r i Langerhanska 枚arna i bukspottk枚rteln d盲r insulinproducerande betaceller finns) och s氓dana stamceller anses ocks氓 kunna reglera immunf枚rsvaret. V氓r grupp deltar i studier som leds av Prof Per-Ola Carlsson, Uppsala, d盲r vuxna patienter med Typ 1 diabetes behandlats med mesenchymala stamceller. Vi studerar d盲rvid det immunologiska svaret (Louise Magnusson, Hugo Barcenilla, Johnny Ludvigsson, Rosaura Casas).
F枚rs枚k att f枚rhindra diabeteskomplikationer
Alla barn i v氓r kliniks upptagningsomr氓de som f氓tt diabetes f枚re 15 氓rs 氓lder, sedan 1960, f枚ljs vad g盲ller Link枚ping Diabetes Complication Study (Link枚pings Diabeteskomplikationsstudie) och vi var f枚rst i v盲rlden p氓 att kunna visa en kraftig nedg氓ng i frekvensen allvarlig njurskada efter 20 氓rs diabetes (NEJM 1994). Vi bedriver fortfarande forskning p氓 dessa patienter vad g盲ller 枚gonskador, njurskador, nervskador och effekten av allvarliga hypoglykemier (dvs f枚r l氓gt blodsocker) (Johnny Ludvigsson, Maria Nordwall, Hans Arnqvist).
Komplikationer studeras ocks氓 p氓 andra material ex i VISS-studien d盲r alla som f氓tt Typ 1 diabetes i 氓ldern 0-35 氓r i Syd枚stra Sverige mellan 1983-87 f枚ljs upp vad g盲ller komplikationer (Maria Nordwall, Hans Arnqvist, Johnny Ludvigsson). F枚r att undvika komplikationer kr盲vs b盲ttre behandling. F枚rutom kliniska studier p氓 insuliner, glukossensorer etc, har vi byggt upp en diabetesportal, DiabIT, som anv盲nds f枚r att utbilda och motivera. Projektet har genomf枚rts som ett forskningsprojekt med regelbunden utv盲rdering. DiabIT 盲r nu en 枚ppen portal, som f氓tt nationellt pris, och bes枚k av tusentals individer 枚ver hela Sverige (Sam Nordfeldt, Lena Hanberger, Johnny Ludvigsson).
